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HER2陽性乳がんに対する新しい選択肢の出現

Debu Tripathy, MD

20年以上前にトラスツズマブ(ハーセプチン)が登場し、HER2陽性乳がん患者、特に早期乳がん患者の生存期待に変革をもたらしました1。しかしHER2陽性乳がんは進行性で、診断時に進行した患者やトラスツズマブを用いたレジメンに抵抗性のある患者は依然予後不良です1、2。 最近のOncLive Peer Exchange®では、乳がん研究の専門家が、新しい治療法がこの難しい病気の患者の転帰を改善するだろうという楽観的な見方を示しました。

新しい薬剤の1つは、抗HER2抗体ファムトラスツズマブと細胞毒性トポイソメラーゼI阻害剤のデルキスタン-nxkiを連結した抗体-薬物複合体です3。 2019年12月、FDAは、2種類以上の抗HER2ベースのレジメンに抵抗性のHER2陽性の切除不能または転移性乳がん(MBC)に対してトラスツズマブ-デルキステカン(Enhertu)を承認しました4 その他の新薬には、HER2チロシンキナーゼを阻害するが異なるメカニズムを用いるツカティニブとマルゲツキシマブが含まれます。 前治療の多いHER2陽性MBC患者において、ツカチニブとマルゲツキシマブはプラセボに対して無増悪生存期間(PFS)を有意に延長しました2、5

パネルは、2019 San Antonio Breast Cancer Symposium(2019 SABCS)で発表したこれらの薬剤の有力データについて議論しました。 「これらは、進行したHER2陽性乳がん患者の集団にとって、本当に診療を変える知見です…変化の地滑りと言えるかもしれません」と、モデレーターのDebu Tripathy医師は述べています。

アジュバントレジメン

HER2陽性乳がんに対するネオアジュバント療法の臨床試験における共通の主要評価項目である病理学的完全奏効(pCR)は、ネオアジュバント療法後に切除した乳房標本およびサンプリングリンパ節に残存浸潤癌(および/またはin situ癌)がないことと定義されています6。 化学療法とHER2標的薬の併用療法に関する複数の研究により、ネオアジュバント療法後にpCRが達成されないと、再発または死亡のリスクが有意に増加することが示されています6,7。 Tripathy氏は、腫瘍医がこれらの患者の残存病変にどのように対処するかで苦労してきたが、最近のデータは「実行可能な治療法…現在、転帰に影響を与える選択肢」を提供していると指摘した。

高リスク疾患

第III相KATHERINE試験(NCT01772472)には、トラスツズマブを用いたネオアジュバン療法後に残存浸潤部位を有する早期HER2陽性乳がん患者1486人が登録されました7。 参加者は、トラスツズマブまたは抗体薬物複合体であるトラスツズマブ エムタンシン(T-DM1、カドサイラ)による14サイクルのアジュバント療法に無作為に割り付けられました。

追跡期間中央値41カ月において、T-DM1による治療を受けた患者は、トラスツズマブによる治療を受けた患者よりも浸潤性乳がんの再発または死亡が50%少なかった(P <.001)7 Tripathy氏は、「T-DM1ベースの治療群で結果が非常に優れていた」ことは興味深いことである、と述べた。 この結果を受けて、FDAは2019年5月にT-DM1の適応を拡大し、早期HER2陽性乳がんおよびネオアジュバント療法後の残存浸潤性病変を有する患者を含めることにしました8

表. HER2陽性進行性疾患患者に対する新規治療法2,15-19(クリックで拡大)

ジョイス・A・オショーネシー医学博士は、ペルツズマブ群のOSハザード比0.85は有意ではなかったが、”正しい方向にトレンドがある “と述べた。 OSのデータは発表時点ではまだ未熟であった。 主要評価項目である無浸潤生存期間(iDFS)については、6年間の最新データでは、ペルツズマブ群とプラセボ群の間に2.8%の差があった(それぞれ90.6%対87.8%、HR、0.76)10。O’Shaughnessy氏は、3年間のiDFS率ではホルモン受容体が陽性の患者よりも陰性の患者がペルツズマブの恩恵を受けたが、最新の率では両群とも恩恵を受けることを示していると述べている。

6年後の結果では、リンパ節転移陽性の患者はペルツズマブの恩恵を受けましたが、リンパ節転移陰性の患者は恩恵を受けませんでした(iDFS HR、それぞれ0.73対0.83)10

O’Shaughnessy は、ペルツズマブがネオアジュバント療法の一環として投与された場合、FDAのラベルではペルツズマブを最大で18サイクル補助療法として継続するとされており、この知見は治療の決定を複雑化させると述べました11。 O’Shaughnessy氏はパネルに質問した。 「臨床的にリンパ節転移陰性の場合、術前にペルツズマブを使用するのでしょうか? T2以上の患者がpCRになり、リンパ節に線維化が見られない場合、トラスツズマブとペルツズマブを1年間続けるのか、それともトラスツズマブだけにするのか」

Hope S. Rugo医学博士(FASCO)は、「これまでの研究で、私たちが何らかの形で見逃している潜伏性リンパ節陽性が多く存在することが示唆されている」ため、リンパ節陰性の患者に対してもアジュバント療法としてペルツズマブを投与すると述べています。 彼女は、pCRを達成した患者にはペルツズマブを継続しないが、ネオアジュバント療法後に「多くのバルキーな病変」を有する患者には継続すると付け加えた。 Adam M. Brufsky氏(MD、PhD)は、T1腫瘍に対してはそのまま手術に進み、リンパ節転移陰性に対しては別のアジュバントレジメンを選択すると示唆した。 T2以上の腫瘍の場合、Brufsky氏は、ネオアジュバントペルツズマブを投与し、患者が切除時にpCRであったとしても、それを継続すると述べています。

低リスク疾患

パネルは、HER2陽性低リスク乳がん患者における抗HER2補助療法の2つの第2相試験のデータを検討しました12, 13。 APT試験(NCT00542451)は、腫瘍3cm以下のリンパ節転移患者400人を対象にパクリタキセル/トラスツズマブのアジュバントを評価し、一方ATEMPT(NCT01853748)は、ステージIの患者500人を対象にT-DM1とパクリタキセル/トラスツズマブの比較を行った13、14。 2019年にTolaneyらがAPT試験からの長期成績を発表したが、O’Shaughnessyからは “Really spectacular” と評価された。 7年後の無病生存率(DFS)は93%、OSは95%、無再発生存率は98%でした12

ATEMPT参加者は、T-DM1による術後治療とパクリタキセル/トラスツズマブのいずれかに2対1でランダムに割り付けられた13 試験の主要エンドポイントの1つはT-DM1群の3年DFS率で、全体で97.5%となりました13。 本試験では2つの治療群間の3年DFS率を比較する検出力はありませんでしたが、パクリタキセル/トラスツズマブ群の3年DFS率は92.8%でした14。

その他の主要評価項目は、治療群間の臨床的関連毒性の比較でした13。 ATEMPTの治験責任医師であるIan E. Krop医学博士によると、各群の46%の患者に臨床的に関連する毒性が発現したが、毒性プロファイルは治療間で異なっていた14。「パクリタキセル/トラスツズマブでは明らかに脱毛、神経障害、好中球減少が多く、T-DM1では肝機能検査異常、血小板減少、1年より早い中止が多く見られた」とKropは述べています。 パクリタキセル/トラスツズマブ群では神経毒性の発生率が高かったにもかかわらず、T-DM1群の患者は毒性により中止する確率が3倍近く高かった14。 「T-DM1はパクリタキセル/トラスツズマブよりも劇的に忍容性が高いわけではありません。ですから、これらのデータに基づいてT-DM1がステージIのHER2陽性乳がんの新しい標準になるべきだ、と正当化するのは難しいでしょう」とKrop氏は述べました。 彼は、これを「今、転移性HER2陽性疾患における最大のアンメットニーズ」と呼んだ。 この集団におけるいくつかの新規治療の臨床試験からのデータが2019 SABCSで発表され、パネリストは診療を変える可能性が高いという点で一致した(表2,5-19)。

トラスツズマブ・デルクステカン

T-DM1と同様に、トラスツズマブ・デルクステカンは抗体薬物複合体で、抗体のトラスツズマブと細胞障害性薬剤(これは「ペイロード」となる)を結合させたものである。「15 T-DM1が非可逆的リンカーを使用し、薬剤がHER2陽性細胞に入った後もペイロードがトラスツズマブに結合したままであるのに対し、トラスツズマブ・デラクテカンは可逆的リンカーを使用しています15。 Kropは、このことは、薬剤がHER2陽性細胞に入ると、ペイロードであるデルクステカンがトラスツズマブから分離し、「細胞外に拡散して隣接する細胞に当たる」ことを意味し、その中にはHER2発現量が低いか正常値でさえある細胞があると説明した15。彼は、「バイスタンダー効果」と強力なトポイソメラーゼI阻害剤であるデルクステカンの使用により、T-DM1で見られた耐性がより低くなると仮定していた。

トラスツズマブ・デルクステカンは、トラスツズマブとT-DM1による治療歴のあるHER2陽性のMBC成人184人を含む単一群第II相試験、DESTINY-Breast01(NCT03248492)において評価されており、ほとんどの患者は他の全身療法も少なくとも1つは受けていました3、16。

対物応答率(ORR)は61%、応答期間(中央値)は14.8カ月、PFS中央値は6.4カ月でした3。 本試験の治験責任医師であるKropは、「これらの数値は、過去の対照群で見られた数値のおよそ2倍から3倍であり、本薬剤が有効であることは明らかです」と述べています。 主な有害事象は、好中球数の減少、貧血、吐き気でした。

約14%の患者さんが間質性肺疾患を発症しました。 Krop氏によると、ほとんどの症例は低悪性度で管理可能であったが、4名の患者が死亡した。 「トラスツズマブ・デルクステカンに伴う肺炎をどのように管理するか考えなければならないが、全体としては患者にとって明らかな勝利である」と彼は述べた。

ツカチニブはHER2を標的とする経口チロシンキナーゼ阻害剤である。2 「ツカチニブの興味深い点は、ラパチニブやネラチニブとは異なり、上皮成長因子受容体を阻害しないため、下痢や発疹がほとんどないことです」と、ツカチニブのHER2CLIMB試験(NCT02614794)の治験責任者、Kropは述べています。 Krop氏によると、ツカチニブは血液脳関門も通過するため、安定した脳転移を有する患者も第II相試験に参加することができました。

HER2CLIMBには、トラスツズマブ、ペルツズマブ、T-DM1による治療歴を有するHER2陽性のMBC患者612人が参加し、トラスツズマブとカペシタビン、ツカチニブとプラシーボのどちらかにランダムに割り当てられました*2。 主要評価項目は、最初に治療を受けた480人の患者のPFS中央値で、ツカチニブ群では7.8カ月、プラセボ群では5.6カ月に達しました。 Krop氏によると、病勢進行または死亡のハザード比は0.54(P <.001) でした。

全例において、ツカチニブはプラセボと比較してOSが長く、死亡リスクを34%減少させました(HR, 0.66; P = .005)2 「通常は、こんなに早期に生存利益が現れることはない」とKrop氏は述べました。 脳転移を有する患者のサブセットでは、病勢進行または死亡のリスクは、ツカチニブ治療を受けた患者では、プラセボを受けた患者よりも52%低かった(HR、0.48;P <.0001)2

ツカチニブは忍容性が良好であった。 最も多かった治療関連AEは、下痢、手掌足底紅斑性感覚症候群、悪心、疲労、嘔吐でした。 Tripathy氏は、治療中止率が低いことを指摘した。

Krop氏は、ツカチニブは、特に脳転移を有する患者に対して有効な3次治療オプションであると思われると述べた。 O’Shaughnessyは、ツカチニブを「生存率の優位性からgame-changer」と呼んだ。

マルゲツキシマブ

Rugo氏は第III相SOPHIA試験(NCT02492711)の治験責任医師であり、抗HER2療法2ライン以上の後に進行したHER2陽性のMBC患者536人にマルゲツキシマブを評価しています5。 マルゲツキシマブとトラスツズマブはHER2受容体に対する親和性は同等ですが、マルゲツキシマブは活性化Fc受容体CD16A対立遺伝子158V(高結合)および158F(低結合)に対する親和性が高く、抑制Fc受容体CD32Bに対する親和性が低く設計されました5,17。 HER2陽性の転移性疾患患者の約85%がCD16A-158Fアレルを有しており、これはトラスツズマブに対する反応性の低下と関連しています17

SOPHIA参加者は、化学療法にマルゲツキシマブまたはトラスツズマブを加える治験医師選択療法にランダムに割り当てられました17,18。 2019 SABCSで発表された2回目の中間解析では、intent-to-treat集団において、マルゲツキシマブはトラスツズマブに対してPFS中央値を有意に延長した(それぞれ5.7カ月 vs 4.4カ月、HR, 0.71; 95% CI, 0.58-0.86; P = .0006)18が、2レジメン間のOSに有意差はみられなかった。 マルゲツキシマブはトラスツズマブよりも有意に高いORR(それぞれ25.2% vs 13.7%; P = .0006)および臨床効果率の改善(それぞれ48.1% vs 35.6%; P = .0025)と関連していた。

各群の患者の約半数にグレード≧3のAEが発生した。18 重症AE率もマルゲツキシマブとトラスツズマブの間で同様だった(それぞれ 16.3% vs 18.4%, )。 マルゲツキシマブを投与された患者は、トラスツズマブを投与された患者よりも輸液関連反応を経験する確率が非常に高かったが(13%対3%)、ほとんどの症例は軽度であった18。

マルゲツキシマブで認められた臨床利益の改善は、低結合のCD16A- 158Fアレルを有する患者で増強されていたようであった17。 しかし、高結合型CD16A-158VV対立遺伝子を持つ69人の患者のサブセットでは、トラスツズマブはマルゲツキシマブよりも良好な転帰と関連していた18。

Rugo氏は、マルゲツキシマブを服用したサブセットの患者が、トラスツズマブで治療した患者よりも高齢で転移病巣が多い傾向があると指摘し、その発見には自信がないことを表明した。 彼女は、158F対立遺伝子患者を対象としたマルゲツキシマブのネオアジュバント試験が計画されており、そのデータを楽しみにしていると述べた。 彼女は、マルゲツキシマブとLAG3阻害剤のような他の免疫活性剤との併用は興味深いが、まず化学療法との併用でMBCに承認されるだろうと述べた。 マルゲツキシマブを開発するバイオ製薬会社マクロジェニックス社は、SOPHIA試験の結果に基づき、マルゲツキシマブの承認を求めてすでにFDAに生物製剤承認申請を行っています19

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2019年のSABCSでは、多施設共同第III相APHINITY試験(NCT01358877)の治験医師が6年全生存(OS)データを発表しました9,10。 APHINITY試験は、早期HER2陽性乳がん患者において、アジュバントトラスツズマブ+化学療法にペルツズマブ(パージェタ)を追加することにより、生存率が向上し、再発リスクが低減するかどうかを評価しています9。患者は、トラスツズマブ/化学療法に1年間ペルツズマブ(n=2400)またはプラセボ(n=2405)を加える群にランダムに割り当てられました10

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